Per decorare le pareti del suo appartamento, situata nell’ala del palazzo fatta costruire da Niccolò IV, Giulio II si fa suggerire dal Bramante – suo architetto e consulente artistico – i nomi dei migliori artisti sul mercato. Lorenzo Lotto, il Perugino, il Sodoma e gli altri hanno già avviato i lavori, quando compare sulla scena Raffaello, incaricato di eseguire un affresco nella stanza della Segnatura, la biblioteca privata di Giulio II. Il dipinto entusiasma il pontefice tanto da spingerlo a disdire la commissione a tutti gli altri artisti, farne coprire i lavori più o meno avanzati e affidare a Raffaello l’incarico completo. Nella prima sala, quella appunto della Segnatura, Raffaello dipinge il Parnaso, le Virtù, la Scuola di Atene, e la Disputa del Ss. Sacramento: tra questi affreschi soprattutto gli ultimi due sono la sintesi migliore dei risultati degli studi sulla prospettiva che hanno contrassegnato tutto il Quattrocento. La Disputa è costruita come una grande macchina pittorica, organizzata secondo un piano verticale e due semicerchi orizzontali. Sopra c’è il semicerchio celeste con Cristo al centro, sotto quello terrestre con l’altare. A collegarli c’è la verticale che scende da Dio Padre all’altare. Tanto le linee prospettiche sul pavimento quanto quelle appena dette fanno convergere lo sguardo sull’Ostia, simbolo di Dio in terra. Certamente più libera è la disposizione dei personaggi nella Scuola di Atene.

Scuola di Atene, 1509-1511

Il dipinto rappresenta la coscienza filosofica dell’uomo come individuo creativo, nonché il collegamento diretto tra il mondo antico e la spiritualità cristiana. Nella seconda stanza, quella di Eliodoro, gli affreschi sono più drammatici. Nella Cacciata di Eliodoro dal tempio c’è una profonda fuga di volte illuminate dalle candele. Il dramma prevale sull’armonia. Torna l’armonia nella Messa di Bolsena, in cui ai cinque “sediari” sulla destra corrisponde un gruppo di donne sulla sinistra che hanno i colori freschi della pittura veneta o di Piero della Francesca. L’evento miracoloso è il sanguinamento dell’Ostia tra le mani del sacerdote vittima del dubbio. In entrambi gli affreschi si vede il committente, cioè Giulio II, che assiste al miracolo, mentre nell’ultimo, l’Incontro di papa Leone Magno con Attila, il volto è quello del nuovo pontefice, Leone X. Sempre per celebrare il papa Raffaello decide di dipingere nella terza stanza quattro episodi collegati ad altrettanti pontefici di nome Leone, ma muore dopo aver completato solo il primo, l’Incendio di Borgo:

L’ Incendio di Borgo, 1514

gli artisti della sua bottega porteranno a compimento il ciclo di affreschi realizzando la Battaglia di Ostia, l’Incoronazione di Carlo Magno e la Giustificazione. Della quarta stanza, detta di Costantino, Raffaello riesce solo a fare il progetto generale, con episodi della vita dell’imperatore. Sarà portata a termine dagli allievi.